在我们的身体中，细胞分裂、衰老和死亡是无时无刻不在进行的，广泛存在于人体脂肪、骨髓、关节等部位的骨髓间充质干细胞(MSCs)起着特殊的作用。以前的研究表明，骨髓间充质干细胞的老化和耗竭是骨关节炎的重要原因之一。
为了探索使MSCs变得年轻的因素，刘广会的中科院生物物理研究所团队已经探索了长达四年之久，他们的研究成果最近发表在细胞报告上。
一
岁月催促老人的腿和脚
为什么许多老年人的腿和脚都有毛病？随着年龄的增长，关节中的软骨细胞会慢慢老化，润滑的软骨粘液会继续减少，导致关节疼痛、僵硬，甚至骨关节炎。
目前，骨关节炎的治疗方法主要有非药物治疗、药物治疗、手术治疗等。非药物手段包括积极运动、针灸、按摩、电疗等，副作用小，但效果有限；药物治疗，即注射止痛药、软骨保护剂、透明质酸钠等，能迅速消除炎症刺激，促进软骨愈合和再生，但注射本身会损伤软骨，不应重复使用；如有必要，将进行外科治疗，但手术具有一定的安全性，效果难以保证。
一些研究表明，骨关节炎的一个重要诱因是关节内间充质干细胞(前体)、软骨细胞和滑膜细胞的衰老和功能退化，其中关节间充质干细胞在关节老化或损伤时可分化为软骨细胞、滑膜细胞、韧带细胞等。
如果能找到并抑制导致MSCs老化的关键靶点，年轻的干细胞就能更有效地分化为软骨细胞和滑膜细胞，从而实现对老化关节细胞的及时补充和替换，这可能是一种比现有治疗更安全、更有效的方法。
基于这一猜想，刘广会的研究团队一直在试图探索能使人们的骨髓间充质干细胞回归到年轻状态的因素。
二
年轻的因素显示了它强大的能力。
要找出恢复MSCs活力的奥秘，首先需要探讨年轻和老年MSCs之间的差异。研究人员检测并比较了年轻和老年cbx 4细胞株的基因表达水平，很快发现老细胞株中cbx 4蛋白的表达低于年轻细胞株，后者明显低于年轻细胞株。后来，他们在从老年人组织中分离出来的原代骨髓基质干细胞中检测到了同样的现象。
cbx 4蛋白在骨髓间充质干细胞中的表达随生理衰老、遗传加速衰老和复制衰老而降低。鉴于其作为一种明显的基因调节因子的特性，我们推测这可能是MSCs衰老的驱动力。任晓清，本论文的主要作者，中科院生物物理研究所博士后研究员。
研究人员使用CRISPR/Cas9技术对cbx 4进行靶向，发现缺乏cbx 4的间充质干细胞确实加速了衰老。cbx 4在细胞中的过度表达会使衰老细胞更年轻吗？
为了验证这一点，研究人员将cbx 4的基因编码序列克隆到慢病毒表达载体中，该慢病毒载体经过基因工程后不再具有病毒的毒力，但它可以作为基因导入工具，将目的蛋白导入哺乳动物细胞，这是人类疾病基因治疗实践中的一种常见手段。
当携带cbx 4基因编码序列的慢病毒载体导入衰老的人骨髓间充质干细胞时，干细胞变得更加年轻，并恢复了它们的快速生长特性。研究人员指出，这可能是由于cbx 4可以防止细胞内蛋白质的过度合成，从而减缓细胞衰老的速度。
三
帮助解决与衰老有关的疾病
除了细胞级实验外，研究人员还进行了动物实验。他们切断了小鼠的前交叉韧带，以模拟骨关节炎的发生。将高表达cbx 4的慢病毒载体注射到小鼠关节腔内。结果表明，关节内老化细胞比例降低，软骨再生明显，炎症反应也得到抑制，骨关节炎症状得到有效缓解。
本研究是第一次从概念上证明干细胞年轻化因子在治疗骨关节炎中的可行性，为老年相关疾病的干预提供了新的解决方案，在老年医学和再生医学中具有广阔的应用前景。本文作者刘广会说。
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