记忆印记（Engram）
记忆印记，是记忆形成时在大脑里烙下的痕迹，这些痕迹通常被认为存贮在一群神经元之间的突触连接里。这群神经元被称为印记神经元。
当我们回想起某一记忆时，属于该记忆的印记神经元会被激活。如果印记神经元群无法被激活，记忆提取就会失败。
对于强记忆，印记神经元群之间的突触连接非常强，只需激活其中少数神经元，就会引发整个印记神经元群体的放电，记忆很容易被提起。而对于弱记忆，或者遗忘的记忆，印记神经元群之间的突触连接则很弱，不容易被同时激活，记忆也就残缺不全，模糊不清，很难被再次唤醒。
因此，印记神经元之间突触连接强度就决定了记忆是否被遗忘。顺其自然的情况下，印记神经元之间的突触连接会变弱、消失。
例如，在成年小鼠的海马体齿状回里，新的神经元依然源源不断地在生成。这些新生成的神经元会整合到海马原本的神经网络里，竞争性地替换海马神经元上原来的突触连接。而被替换的突触连接里存储着的旧记忆，在这一过程中，也被遗忘掉了。
在广袤的大脑皮层，并没有源源不断的新生神经元来重构旧神经网络，那里只有成熟的神经元。但即便如此，生命体不间断的学习，以及新鲜经验的获取，也会不知疲倦地重构成熟神经元之间的突触连接，遗忘也会发生于其中。
而小胶质细胞在突触连接的重构中起着重要的作用。
小胶质细胞（microglia）
胶质细胞是大脑中的重要细胞类型，和神经元的比例大约为1:1。胶质细胞虽然不会发放动作电位，但却承担着极其关键的任务。例如，给神经元提供氧气和营养、使神经元之间绝缘、清理死亡神经元，消灭病原体等等。
小胶质细胞是一种重要的胶质细胞类型，占大脑细胞总数的20%~30%。
它最重要的作用是免疫防御。通常，病菌和异物被阻挡在血脑屏障之外，很少能进入脑组织。个别情况下，少数病菌或异物会进入大脑，这时小胶质细胞会快速响应，识别、吞噬病原菌，并降低脑组织的炎症反应。
除此之外，小胶质细胞在修剪突触连接中也起着重要作用。
例如，在大脑发育时，神经元之间的连接是海量的，极度冗余。出生后，大量的无用突触连接要被修剪掉，只留下那些频繁使用的。小胶质细胞在这一突触消除过程中起着重要作用。同样，在成熟的大脑中，之前的研究也表明，小胶质细胞在突触强度的动态调整中起着关键作用。
2020年2月7日，《Science》上的一篇研究表明，小胶质细胞参与遗忘过程中突触连接的删除。
杀死小胶质细胞，可延缓遗忘进程
科学家用恐惧记忆来研究小胶质细胞在遗忘中的作用。
每天，小鼠都会被放到一个特殊的笼子里，在那里，小鼠的脚会被电击。三个星期后，小鼠会对笼子产生深深的恐惧。每当进入笼子，小鼠都会吓得动弹不得（freezing）。这时，情景依赖的恐惧记忆已经在小鼠的海马里形成。
之后的时间，小鼠不再进入电笼。随着时间的推移，小鼠对电笼的恐惧记忆会被慢慢遗忘。第五天的时候，如果小鼠进入笼子，有70%左右的时间处于Freeze。而第35天的时候，小鼠只有20%的时间在freeze。
下一步，科学家要除掉小胶质细胞以研究其功能。为了杀死小胶质细胞，科学家构建了一种名为CD11b-DTR的转基因老鼠。这种小鼠的小胶质细胞表达人源的白喉毒素（diphtheria toxin）受体。
白喉毒素是白喉杆菌分泌的毒素蛋白，是小儿白喉的罪魁祸首。
白喉毒素能跟人体细胞膜上相应的受体紧密结合，受体名为HB-EGF（Heparin-Binding Epidermal Growth Factor-like Growth Factor，结合肝素的表皮生长因子样的生长因子）。
HB-EGF是人体内源性的膜蛋白，在伤口愈合以及心脏发育中发挥作用。同时，HB-EGF也可以结合白喉毒素。白喉毒素与之结合之后，才能通过胞吞的方式进入细胞内，进而抑制细胞蛋白合成，最终杀死细胞。
白喉毒素发挥作用依赖于细胞膜上受体HB-EGF的亲和力，由于不同物种的HB-EGF结构有差异，跟白喉毒素的亲和力也因此有差异。故，白喉毒素的毒性是有物种差异的。
小鼠细胞膜上的受体（HB-EGF）对白喉毒素没什么亲和力，所以，白喉毒素对小鼠来说没什么毒性。
但如果通过转基因技术将人类的白喉毒素受体表达到小鼠小胶质细胞里，那么，当小胶质细胞暴露于白喉毒素时，就会被杀死。
在小鼠恐惧记忆形成后的每一天，科学家都将白喉毒素注射到CD11b-DTR转基因老鼠体内，以杀死小胶质细胞。
结果发现，缺乏小胶质细胞的小鼠，在35天后，小鼠在电笼里freeze的时间显著高于正常小鼠。也就是说，杀死小胶质细胞，小鼠关于恐惧的记忆更清晰，遗忘被一定程度地阻止了。反过来说，小胶质细胞能够促进遗忘。
总结
在行为上，小胶质细胞的缺失使小鼠的恐惧记忆历久弥新。
那么，在神经网络水平，小胶质细胞的缺失，是否也能使印记神经元之间突触连接程度经得住时间的考验呢？反过来说，小胶质细胞是否能使恐惧印记神经元之间的连接变弱呢？答案是肯定的。
再有，小胶质细胞作为脑内的免疫细胞，它们是怎么让印记神经元之间的突触连接变弱的呢？我们下篇文章继续探索。
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（生物流系头条号签约作者）