2013年,诺贝尔生理学或医学奖授予了三位科学家,表彰其在细胞间囊泡运输调控机制领域作出突出贡献。不同类型的细胞均可以通过脱牙方式释放各种各样的膜包裹的囊泡到细胞外环境中,大小从40纳米到几毫米不等,这些分泌的囊泡统称为胞外囊泡,直径约为30-150nm的胞外囊泡,即为外泌体(exosome)。诺奖的肯定,使得外泌体及其生理学功能成为热点,得到广泛的研究。
外泌体研究热度攀升外泌体广泛存在于血清、血浆、尿液等各种体液中,参与调控重要的细胞生理活动。参与免疫应答、凋亡、血管生成、炎症反应、凝结过程,因此成为多种疾病治疗的潜在靶点、早期诊断标记物、靶向药物载体等,也是近年来生命科学及医学领域的重要研究热点。
而国内外泌体相关文献月度发表数量,已由2016年的每月10-20篇,增长到现在的每月200篇左右,呈爆发性增长趋势(图3)。
从项目批准的类型(图4)来看,项目类型十分广泛,从重点重大项目到青年科学项目均有外泌体相关研究。
从这些趋势来看,外泌体立项必将持续走高,外泌体的研究仍大有可为!
外泌体研究方向从2019年各学科外泌体相关项目中标数统计来看(图5),近年来外泌体发表的文章绝大部分与其在肿瘤的形成,耐药性,检测等方面有关。
外泌体临床与五大疾病的研究进展
外泌体与心血管疾病
研究证实,干细胞源性外泌体具有与干细胞相似的心脏保护功能,能促进血管生成,减少细胞凋亡,减少应激带来的损伤。
与干细胞相比,外泌体更稳定,较少引起受体细胞的突变以及免疫排斥反应,有望成为治疗心血管疾病的有效方法。2015年的一项研究发现,间充质干细胞源性外泌体移植后能显着提高心肌细胞的存活率,并能抗心肌细胞损伤,促进新生血管形成,改善心脏功能。
其他研究也证实了间充质干细胞源性外泌体具有抗炎、抗心肌细胞凋亡、促进心肌细胞再生的作用。
在这些研究结果被发现之前,2011年华中科技大学同济医学院ChengM及其团队的一项随机对照试验表明间充质干细胞源性外泌体中的miR-133与miR-328或许可以用于急性心肌梗死的早期诊断。外泌体与肿瘤
近年来将间充质干细胞作为细胞载体参与肿瘤靶向治疗的研究显示,基因修饰后的间充质干细胞可在到达肿瘤或炎症部位后,持续稳定地产生治疗因子发挥肿瘤抑制作用,为肿瘤免疫细胞治疗提供了新的可能。
而近些年的研究发现,间充质干细胞对肿瘤的调节作用也可通过旁分泌外泌体介导。外泌体能将RNA转运到特定的靶细胞中,在肿瘤微环境的形成、肿瘤的侵袭与转移、肿瘤细胞免疫、肿瘤乏氧环境、肿瘤血管生成、肿瘤干细胞等方面均发挥重要的作用。2017年的一项研究报道分别收集26例健康成人、29例肺结核患者与94例肺癌患者为试验对象,提取其血清外泌体miRNA并开展临床检验,研究结果显示出血清外泌体miR-21有助于肺癌的临床检出,并提出将其作为诊断标志物可积极改善肺癌的诊断效果。
同年,还有研究报道评价了三阴乳腺癌细胞受脂肪干细胞来源外泌体的影响情况,试验分析表现脂肪干细胞来源外泌体能够对三阴乳腺癌细胞迁移形成明显促进作用,但并未影响其细胞增殖,并且在阿霉素耐药方面无显着作用。外泌体与糖尿病
当前已有研究将外泌体引入糖尿病领域,为该领域的研究打开了新的局面,糖尿病与外泌体的关系已受到广泛关注。研究表明,外泌体参与了糖尿病及其相关并发症的发生与发展,它不仅可以作为糖尿病早期诊断和分期的生物学标记,还可作为糖尿病治疗的靶点,更重要的是可以监测糖尿病患者对治疗的反应,为实施糖尿病的个体化治疗提供依据。外泌体与骨关节炎相关疾病
在过去的十几年中,随着外泌体的发现、鉴定和研究的深入,除了诸多研究发现病理情况下细胞分泌的外泌体对于骨关节炎疾病的病理生理进程具有重要作用之外,还发现了外泌体作为良好的生物信号传递因子,具有更加强大的软骨再生修复的应用潜能。在2017年的一项研究中发现,脂肪来源的间充质干细胞能够对关节软骨发挥抗炎和细胞保护作用。研究者在用白细胞介素刺激的软骨细胞中加入含有外泌体的间充质干细胞来源的条件培养基,结果表明,间充质干细胞来源的外泌体能够下调衰老相关的β-半乳糖苷酶活性,并且减少了炎症介质的产生。此研究表明间充质干细胞来源的外泌体对异常的软骨细胞代谢起到了积极作用。外泌体与皮肤疾病
近年来,研究人员将外泌体与皮肤疾病联系起来,发现外泌体不仅参与皮肤生理、病理过程,如调节皮肤微环境中促炎细胞因子分泌,促进皮肤缺损处血管新生及胶原沉积,以及调节皮肤成纤维细胞增殖分化,同时还在皮肤微环境发生病变时发挥特异性信息传递作用,进而促使增生性瘢痕、皮肤硬化及皮肤黑色素瘤等皮肤疾病的发生。研究表明,使用人脐带间充质干细胞分泌的外泌体对严重烧伤诱导的过度炎症具有显着的有益效果。最近研究人员发现外泌体可用于皮肤创伤后的伤口愈合,且能有效防治增生性瘢痕、黑色素瘤等皮肤疾病,为外泌体的研究方向提供了一个崭新的方向。
展望外泌体在心血管系统、外伤性脑损伤、肌肉骨骼系统、肝损伤、肾损伤、皮肤损伤等方面都展现出强大的修复再生和保护能力,在现代医学领域具有不可估量的应用价值,因此外泌体无疑会成为细胞治疗时代一个值得期待的研究方向,我们也期待,随着研究的深入,外泌体能创造更多可能性!